ESTUDO SOBRE A EFICÁCIA DA IMUNOTERAPIA

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) (2013), aproximadamente 35% da população mundial sofre de doenças alérgicas respiratórias, sendo que 235 milhões de indivíduos sofrem de asma e 400 milhões são afetados anualmente por rinite alérgica, fator de risco para a asma.

As alergias respiratórias, que clinicamente compreendem asma e rinite, caracterizam-se por uma reação de hipersensibilidade tipo 1, pois resultam da interação de alérgenos ambientais com anticorpos IgE específicos, e manifestam-se clinicamente logo após o contato com o alérgeno. São doenças multifatoriais causadas pela inte­ração de fatores genéticos e exposição a fatores ambientais, nas quais o processo inflamatório é considerado atualmente o principal evento fisiopatológico.(1)

A rinite é definida como uma inflamação da mucosa de revestimento nasal, caracterizada pela presença de um ou mais dos seguintes sintomas: congestão nasal, rinorreia, espirros, prurido e hiposmia.(2) Segundo o Ministério da Saúde,(3) a rinite pode ser considerada a doença de maior prevalência entre as doenças respiratórias, problema global de saúde pública, acometendo cerca de 20% a 25% da população em geral. Ela afeta a qualidade de vida das pessoas, interferindo no período produtivo, podendo causar prejuízos pelo absenteísmo ao trabalho e à escola.

A prevalência crescente da rinite alérgica em todo o mundo, designada pelo seu papel como um fator de risco para a asma, segundo a classificação ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), seu impacto na qualidade de vida do indivíduo e seu elevado custo social apontam para a necessidade de melhores opções para a abordagem terapêutica desta doença.(4)

A asma é uma doença respiratória crônica, caracterizada por inflamação das vias aéreas, obstrução ao fluxo de ar e hiperresponsividade brônquica, levando a episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse.(1) A asma constitui um dos mais importantes problemas de saúde no mundo, e no Brasil compromete 10% a 20% da população, sendo responsável, anualmente, por cerca de 2 mil óbitos e 350 mil internações hospitalares.(5)

Um grande número de estudos demonstra que rinite e asma são enfermidades frequentemente associadas. Cerca de 19% a 38% dos pacientes com rinite alérgica podem ter asma.(6)

O mecanismo imunológico envolvido nas alergias respiratórias é mediado por anticorpos da classe IgE e o principal fator agravante ou precipitante das crises são os alérgenos ambientais; dentre estes, podem ser citados como os mais frequentes a poeira doméstica, ácaros, fungos, epitélio de animais, barata e pólen.(2)

Devido ao elevado índice de alergias respiratórias em todo o mundo, o presente artigo de revisão trata de apresentar a imunoterapia específica discutindo sua eficácia clínica no tratamento destas afecções.

O artigo foi construído a partir de uma pesquisa exploratória da literatura com estratégia de busca definida, onde foi feito um levantamento bibliográfico de artigos científicos utilizando-se os descritores imunoterapia, alergias respiratórias, alérgenos, asma e rinite, em conformidade com o DeCS (Descritores em Ciências da Saúde).

A revisão da bibliografia foi realizada utilizando-se as bases de dados da Biblioteca Virtual em Medicina (Medline, Scielo, Lilacs e Cochrane), considerando os estudos publicados nos idiomas Inglês e Português nos últimos 18 anos (de 1995 a 2013).

Do total de citações encontradas, foram selecionadas 34 referências, utilizando-se como critério a ênfase na abordagem da imunoterapia específica para o tratamento de alergias respiratórias. Os artigos foram revisados e as informações organizadas em diferentes seções: Imunoterapia específica; Extratos de alérgenos; Vias de administração; Indicações e contraindicações; Eficácia clínica da imuno­terapia.

A Imunoterapia específica para tratamento de doenças alérgicas respiratórias foi introduzida na Inglaterra pelos pesquisadores Leonard Noon e John Freeman, que, em 1911, publicaram seus trabalhos sobre o tema. Os pesquisadores injetaram doses crescentes de extratos de pólens em pacientes acometidos de “Febre do Feno” e observaram uma acentuada queda dos sintomas clínicos de que tais pacientes eram acometidos (rinorreia, prurido nasal, espirros). A mesma diminuição da frequência sintomática foi observada também em pacientes com história pregressa de broncoespasmo.^(7,8) Esta medida terapêutica tem sido desenvolvida desde então e atualmente encontra-se difundida por todo o mundo para o melhor tratamento de rinite e asma alérgicas.(6) Na época do início deste experimento, a compreensão dos mecanismos de sua ação resumia-se ao conceito no qual a injeção das “toxinas” contidas nos extratos de pólens responsáveis pelos sintomas causavam a produção, pelo organismo, de “antitoxinas”, substâncias endó­genas que neutralizariam a ação das primeiras.⁽⁹⁾

A imunoterapia específica é definida como o tratamento de doenças alérgicas, realizado com base em uma vacina de alérgenos, os mesmos que causam a alergia em questão. Esta, por sua vez, eleva a imunidade do indivíduo para que este apresente menos sensibilidade a certas substâncias.⁽¹⁰⁾ Esta técnica de dessensibilização está indicada em casos especiais nos quais o paciente não consegue evitar exposição aos alérgenos e em situações em que não haja resposta adequada ao tratamento farmacológico.⁽¹¹⁾

Esse tratamento imunoterápico é eficaz para a pro­filaxia de doença mediada por IgE atópica, que visa reduzir o grau de sensibilização (nível de anticorpos IgE) e a reação nos tecidos do indivíduo ao alérgeno, impedindo reações alérgicas imediatas graves. Também interfere na inflamação característica das condições alérgicas de longa evolução, apresentando especial utilidade no tratamento de rinite e asma,⁽⁹⁾ sendo ainda indicada para pacientes que desenvolvem anafilaxia devido ao veneno de picadas de insetos.

A terapia fundamenta-se na administração de diversas doses, gradativas e cada vez mais concentradas, de extratos de alérgenos, aplicadas em intervalos regulares durante um longo período, que pode variar de um a cinco anos, até encontrar a tolerância clínica desses causadores de alergias em pacientes hipersensíveis, de forma a reduzir a sintomatologia após a exposição a determinado alér­geno.(10,12,13)

A duração do tratamento foi definida a partir de estudos com imunoterapia injetável, que demonstraram o tempo necessário para ocorrerem as alterações imunológicas responsáveis pelos seus efeitos, em geral nos primeiros três meses (fase inicial), o tempo de uso e as alterações clínicas significativas, com redução de sintomas, de uso de medicamentos e melhora na qualidade de vida e o tempo necessário de tratamento para que os efeitos alcançados sejam duradouros, mesmo após a sua suspensão, que é de três a cinco anos com dosagens de manutenção.⁽⁹⁾

Na fase inicial ou de indução, administram-se pequenas doses do alérgeno, aumentadas progressivamente, com base na sensibilidade individual de cada paciente, uma a duas vezes por semana, até atingir a dose de manutenção em aproximadamente três meses. A manutenção consiste em aplicações das doses de reforço com intervalo que pode variar de duas a seis semanas por um período de três a cinco anos, na dependência da relação dose resposta.⁽¹⁴⁾

A imunoterapia específica atua no sistema imune e conduz a um estado de tolerância a determinados alérgenos, reduzindo a necessidade do uso de fármacos controladores da doença e da sintomatologia a longo prazo.⁽¹⁵⁾

Apesar de todos os avanços na compreensão da imunopatogenia e fisiopatologia das doenças alérgicas respiratórias e do desenvolvimento de drogas eficazes para o controle da inflamação da via aérea e dos sintomas a ela associados, até a atualidade, a imunoterapia ainda é, junto com as medidas de higiene ambiental, a única estratégia terapêutica capaz de modificar a evolução natural da doença alérgica ao induzir a sua melhora e até mesmo a remissão e ao prevenir o seu agravamento, assim como o surgimento de novas sensibilizações, com efeitos duradouros mesmo após a sua suspensão.⁽⁹⁾

Uma das principais barreiras para o sucesso do tratamento com a imunoterapia é o fato de que, normalmente, os pacientes hipersensíveis costumam ser alérgicos a mais de um tipo de substância, dificultando, assim, a identificação do alérgeno candidato à vacina.(13)

Desde a primeira utilização da imunoterapia no início do século 20, uma grande quantidade de ensaios clínicos foi realizada e publicada, a maioria sendo controlada com placebo. Estes ensaios, baseados em evidências após o tratamento com imunoterapia específica, trouxeram conhecimentos sobre os mecanismos de ação, de eficácia e de segurança. Foram descobertas indicações clínicas e contraindicações da aplicação e as regras necessárias para melhorar a relação risco/benefício do tratamento. Estas regras foram transmitidas em diretrizes internacionais.

MECANISMO DE AÇÃO DA IMUNOTERAPIA ESPECÍFICA

As alergias respiratórias têm na sua origem molecular a ativação de elementos-chave, como células apresentadoras de antígenos, linfócitos T e B e mediadores inflamatórios (histamina, prostaglandinas e leucotrienos, entre outros). É onde ocorre a ativação do mecanismo pró-inflamatório que atua na imunoterapia específica.⁽¹⁶⁾

Uma das primeiras modificações imunológicas iden­tificadas e correlacionadas com a ação da imunoterapia específica é o aumento progressivo da produção de anti­corpos alérgeno-específicos da classe IgG (subclasses IgG1 e, principalmente, IgG4),⁽¹⁷⁾  com atividade blo­queadora para os alérgenos, em paralelo à redução da produção de IgE alérgeno-específica.(18) Estes anticorpos IgG, em grande quantidade no sangue e em outros compartimentos do organismo, como no interstício das submucosas, se ligam ao alérgeno, impedindo que este se ligue à IgE nas superfícies de mastócitos e basófilos. Dessa forma, limitam a libertação de mediadores inflamatórios, como a histamina, por basófilos ativados, evitando o início da cascata de fenômenos característicos das respostas mediadas pela IgE.^(9,15,19)

Outra ação dos anticorpos bloqueadores é prevenir a ligação do alérgeno a complexos IgE-receptores de baixa afinidade na superfície de células B, diminuindo a capacidade destas células apresentarem o alérgeno a células T específicas através do bloqueio dos alérgenos pela IgG4 antes de sua ligação à IgE nessas células B.^(9,15)

Outras modificações importantes induzidas pela imunoterapia e descritas precocemente foram a redução da reatividade de mastócitos e basófilos ao alérgeno, decorrente da menor expressão de receptores para IgE em suas membranas, e o aumento da concentração de IgA nas mucosas, o que colabora para melhorar a defesa contra patógenos e diminuir o risco de infecções no trato respiratório, um fator importante no desencadeamento de sintomas, principalmente na asma.⁽⁹⁾

Estudos realizados demonstraram que o desvio do perfil Th2 para Th1 constitui a base de atuação da imuno­terapia específica. Verificou-se que, após meses/anos de terapia alérgeno-específica, ocorre um aumento dos níveis séricos de IL-2, IL-12 e INF-g, promovendo atividade anti-inflamatória, enquanto que a redução da liberação de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 diminui a atividade pró-inflamatória.⁽²⁰⁾

Enquanto a exposição precoce e natural a pequenas quantidades de alérgenos, em indivíduos geneticamente predispostos (atópicos), induz a diferenciação e expansão de células Th2, produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, após a apresentação antigênica, a administração de doses relativamente grandes de alérgenos aos indivíduos atópicos previamente sensibilizados durante a imunoterapia leva à diferenciação e expansão de subpopulações de células Th1, produtoras de IFN-g, e de células T reguladoras (Treg), produtoras de IL-10 e TGF-b. A IL-10 aumenta a produção de IgG4 alérgeno-específica, além de reduzir a produção de IL-5 por células Th2, e o TGF-b estimula a produção de IgA. Além disso, as próprias células apresentadoras de antí­genos passam a produzir IL-12, o que aumenta o estímulo à diferenciação Th1, e não Th2, durante a fase inicial de diferenciação do linfócito T virgem, na ocasião da apresentação antigê­nica.⁽⁹⁾

A ativação de células Treg encontra-se dependente da atividade de citocinas imunorreguladoras IL-10 e TGF-b.(7,19) As células Treg têm a função de conservar a homeostasia do sistema imunitário. Agem inibindo a apresentação do alérgeno às células T alérgeno-específicas, normalizando assim a resposta imune.⁽²⁰⁾ São células que se encontram diminuídas nos indivíduos atópicos.^(21,22)

Desta forma, a imunoterapia específica com alérgenos induz, a partir do estímulo, a expansão de clones de células Treg, a supressão das subpopulações Th2 alérgeno-específicas, responsáveis pelo estímulo continuado à produção de IgE, via IL-4 e IL-13, e a ativação de eosinófilos via IL-5, além de promover, através da IL-10, os clones de células B alérgeno-específicas, que passam a produzir mais IgG4 e menos IgE. A consequente redução dos níveis de IgE, por mecanismo de autorregulação, induz progressivamente a menor expressão de receptores para IgE nos mastócitos e basófilos, reduzindo adicionalmente a capacidade de degra­nulação destas células.⁽⁹⁾

A indução de apoptose é outro dos mecanismos através dos quais atua a imunoterapia específica. Esse conceito foi introduzido após estudos que comprovaram que a imunoterapia torna as células T produtoras de IL-4 (Th2) susceptíveis à apoptose após exposição ao alérgeno.⁽⁷⁾

Em estudos realizados sobre os níveis séricos de citocinas em indivíduos atópicos, verificou-se que, antes de iniciar a terapia, os níveis de IL-1b e TNF-a encontravam-se acima do normal. Após seis meses de tratamento, estas citocinas apresentavam valores dentro da normalidade para indivíduos não atópicos, enquanto que os níveis séricos de IL-2 e IL-6 tinham aumentado após o início da terapia. Estes dados demonstram uma clara redução na resposta inflamatória.⁽²³⁾

A imunoterapia específica atua também na diminuição de basófilos, eosinófilos e mastócitos nos locais inflamatórios; portanto, reduz a liberação de mediadores inflamatórios, diminuindo assim a resposta inflamatória; logo, ausência de reação alérgica.⁽¹⁵⁾  Vários autores, como Durham et al.,⁽²⁴⁾ comprovaram uma redução de cinco vezes no número de mastócitos no local da inflamação.

Estudos comprovam que, após a administração de imunoterapia, ocorre diminuição dos níveis de IL-4 e aumento da liberação de IFN-g, cujos níveis eram praticamente indetectáveis antes do tratamento. Desta forma, comprovam o desvio de células Th2 para células com perfil Th1.⁽⁷⁾

Tais alterações nos perfis de citocinas induzidas pela imunoterapia específica se correlacionam com a redução das respostas cutâneas imediatas e tardias aos alérgenos, assim como com a redução das respostas tardias nasais e brônquicas pós-provocação com alérgenos, com conse­quente diminuição da hiperresponsividade específica das vias aéreas superior e inferior.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, a vacina antialérgica é indicada nos pacientes portadores de alergias mediadas por anticorpos IgE, ou seja, nos indivíduos sensíveis a alérgenos ambientais que apresentem manifestações clínicas, como as alergias respiratórias, e em pacientes que apresentem reações anafiláticas a picada de insetos.

A indicação da imunoterapia deve ser fundamentada na comprovação da sensibilização (presença de anticorpos IgE para os alérgenos), na avaliação da importância da alergia no quadro clínico do paciente e na disponibilidade do alérgeno para o tratamento.⁽²⁵⁾

A imunoterapia deve ser usada somente quando outras terapias são ineficazes e deve envolver a administração de alérgeno padronizado específico em um esquema de tratamento que assegure que uma quantidade adequada do alérgeno é injetado de acordo com um protocolo reconhecido.⁽¹⁰⁾

Em pacientes que também sofrem de asma é necessário cautela ainda maior, uma vez que apresentam maior risco de desenvolver reações indesejáveis. Pacientes com asma não controlada ou em crise de asma não devem receber aplicação de imunoterapia.⁽²⁶⁾

Segundo a Associação Brasileira de Alergia e Imuno­patologia & Sociedade Brasileira de Pediatria,⁽²⁷⁾ a imuno­terapia é contraindicada em pacientes com doença coro­nariana, em pessoas que usam determinado grupo de anti-hipertensivo (betabloqueadores) ou que sofrem de outras doenças do sistema imunológico, tais como imuno­defi­ciências e doenças autoimunes.

As alergias respiratórias precisam ser diagnosticadas corretamente para que possam ser identificados os tipos de alérgenos para a composição dos extratos, a quanti­ficação dos mesmos para uma dose ótima de cada aplicação e o tempo de duração da terapia. O diagnóstico pode ser estabelecido depois de feitos a anamnese e o exame físico, acompanhados de exames complementares que podem ser testes cutâneos de leitura imediata (Teste de Puntura ou Prick Teste), Teste RAST, que detecta o anti­corpo IgE específico no sangue e/ou exames de imagem (radiografia, tomografia ou endoscopia rinossinusal) com a finalidade de diagnosticar se a rinite realmente é de procedência alérgica.⁽¹⁴⁾

Com base nas diretrizes da imunoterapia específica, descritas pela Sociedade Brasileira de Alergia e Imuno­patologia (2002),²⁸ a seleção e a concentração dos alérge­nos a serem utilizados na imunoterapia específica são baseadas nos resultados dos testes alergológicos, que fornecem dados precisos para uma adequada avaliação qualitativa e quantitativa do perfil das doenças alérgicas. Os mesmos extratos alergênicos utilizados nos testes alergo­lógicos devem ser preferencialmente utilizados na imuno­terapia específica.⁽²⁸⁾

Recomendações internacionais enfatizam a necessidade de se garantir a qualidade dos extratos alergênicos, visando a segurança e a eficácia do tratamento. A padronização dos extratos utilizados permite ainda a redução da frequência e da gravidade das reações sistêmicas secundárias à imunoterapia específica.⁽²⁹⁾ A padronização baseia-se na determinação da potência biológica in vivo através de testes cutâneos de hipersensibilidade imediata, e in vitro, através de ensaios de inibição da determinação sérica de IgE específica (RAST ou Elisa). Em ambos os casos realiza-se a comparação entre o extrato testado e um extrato considerado de referência pela Organização Mundial da Saúde.⁽³⁰⁾ Mais recentemente tem sido utilizada a medida de alérgenos principais em unidades de massa para padronização de alguns extratos alergênicos. A avaliação de m extrato alergênico diz respeito à determinação de alérgenos específicos presentes na solução, já que a eficácia da imunoterapia está relacionada à administração de quantidade fixa e regular do alérgeno.⁽²⁹⁾

A dose ótima é definida como a dose de vacina de alérgeno capaz de induzir um efeito clinicamente relevante na maioria dos pacientes, sem causar efeitos colaterais indesejáveis. A dose ótima deve ser a dose alvo de manutenção para todos os pacientes. Doses de 5 µL a 20 µL do alérgeno principal são doses ideais de manutenção para os ácaros domésticos, pêlos de gato, pólen e venenos de insetos. Essas doses foram definidas e projetadas com precisão em estudos específicos controlados, e analisadas no documento de posição da OMS.⁽²⁶⁾ É útil rever as recomendações de acordo com os diferentes alérgenos. Tal como acontece com qualquer abordagem terapêutica, a relação risco/benefício deve ser cuidadosamente considerada para determinar se a imunoterapia específica deve ser continuada.⁽¹²⁾

Somente médicos com formação em alergologia podem selecionar as vacinas de alérgenos clinicamente relevantes para a terapia.

A via de administração preferencialmente utilizada para o tratamento de alergias respiratórias é a subcutânea e diversos protocolos podem ser adotados.⁽¹²⁾

A inconveniência das visitas frequentes para aplicação das injeções, o desconforto associado e a possibilidade de reações adversas conduziram à investigação de vias não injetáveis.⁽⁴⁾  Diversos trabalhos vêm sendo publicados, mostrando a eficácia da imunoterapia por outras vias de administração (sublingual, epicutânea, oral, nasal e brôn­quica);⁽³²⁾ entretanto, são necessários estudos posteriores para padronização e comprovação da eficácia destas alternativas, atraentes pelos menores riscos de efeitos colaterais e pela comodidade do uso.⁽³¹⁾ A autoaplicação pelo paciente também necessita ser estudada, tendo em vista a regularidade das aplicações que seriam desconhecidas pelo médico especialista, dificultando a avaliação da eficácia do tratamento.

A administração pela via sublingual apresenta desvantagens relacionadas ao maior tempo para obtenção de efeitos clínicos e menos evidências quanto à sua eficácia em grupos específicos, além da duração de seus efeitos após a suspensão do tratamento. E ainda tem um custo maior por serem necessárias concentrações muito maiores de alérgenos em comparação com a imunoterapia subcutânea. Além disso, as doses efetivamente absorvidas na mucosa oral são variáveis.⁽⁹⁾

As reações adversas da aplicação através da via subcutânea podem ser locais ou sistêmicas. Ocorrem em 5% a 35% de pacientes com asma, sendo o maior risco a anafilaxia dos portadores dessa afecção, devendo, portanto, ser realizada por profissionais capacitados que tenham a seu dispor todas as condições e equipamentos necessários para tratamento de emergência em caso de reações graves.

Estudos controlados demonstram que a imunoterapia específica com alérgenos é eficaz no tratamento de pacientes com asma, rinite alérgica e nas reações anafiláticas por venenos de insetos.⁽³¹⁾

A imunoterapia alérgeno-específica, indicada e realizada por médico qualificado, é o único tratamento capaz de alterar o curso natural da doença alérgica e, em alguns casos, promover sua cura. Previne a evolução da rinite para asma, além de dificultar o desenvolvimento de novas sensibilizações para outros alérgenos nos pacientes hipersensíveis.^(27,29)

Segundo a Associação Brasileira de Alergia e Imuno­patologia & Sociedade Brasileira de Pediatria (2011),⁽²⁷⁾ as vacinas para alergia provocam diminuição dos sintomas de rinite e asma, com melhora perceptível na qualidade de vida da pessoa alérgica.

A imunoterapia específica apresenta benefícios únicos de longo prazo que incluem a manutenção da eficácia clínica após a sua descontinuação, a prevenção de novas sensibilizações e a prevenção de asma em pacientes com rinite alérgica. Assim, espera-se manter em repouso ou corrigir uma resposta imune já conduzida de forma exagerada e inoportuna.^(15,27,33)

Segundo a Organização Mundial da Saúde, considera-se como critério de cura da imunoterapia específica desde que o paciente fique um ano sem crises de rinite alérgica ou asma; sendo assim, estudos recentes comprovaram 80% de cura e os 20% restantes melhoraram muito tornando as crises muito espaçadas.

A aplicação de dosagens ótimas das vacinas com os alérgenos aumenta a eficácia e a segurança da imuno­terapia. Dose baixa de imunoterapia é ineficaz e doses elevadas de vacinas de alérgenos podem induzir uma elevada taxa de reações sistêmicas indesejáveis.⁽²⁵⁾

A imunoterapia é uma estratégia extremamente útil no manuseio das alergias respiratórias, onde geralmente induz a remissão prolongada de sintomas, sem a necessidade de uso contínuo e prolongado de medicamentos, possibilitando a redução da dose e/ou da frequência de uso de drogas de alívio e de controle da doença, reduzindo assim o custo total do tratamento, aumentando a qualidade de vida e melhorando o prognóstico em longo prazo.⁽⁹⁾

A adesão do paciente ao regime de imunoterapia específica pode ser a diferença entre o sucesso e o fracasso do tratamento, pois todo tratamento que necessita de longos prazos está sujeito a altas taxas de abandono.⁽¹²⁾

Fonte: http://www.rbac.org.br/artigos/imunoterapia-especifica-para-o-tratamento-de-alergias-respiratorias-uma-revisao-sobre-seu-uso/